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收继婚 舍念念-它能够促进cGAS、IFI16、STING等DNA识别受体的mRNA大量出核

时间:2019-07-31 08:34

来源:新闻资讯作者:新闻资讯点击:

  臭名昭著的疱疹病毒让自己的DNA潜进细胞核中,就能利用宿主扩增病毒DNA,躺进繁衍的“温床”?不会!一个蛋白新功能的发现,刷新了人类对细胞核“中枢”天然免疫防御能力的认识——

  打入细胞“内部”病毒就能安心繁衍? 细胞核不答应

  《科学》杂志近日以研究长文的形式在线发表了中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛教授课题组的论文《核蛋白hnRNPA2B1启动并放大抗DNA病毒天然免疫反应》,报道了该课题组发现异质性细胞核核糖蛋白A2B1能够在细胞核内特异性地识别病毒DNA,开启天然免疫机制,形成对病毒的“强反击”。

  如同《哈利·波特》中的魔法部,细胞核内恐怕有着最繁忙、复杂、自行运转的中枢系统,千万个部门有条不紊,但在之前人类对于在那里存在的天然免疫防线并不十分清楚。当“黑魔法”(如病毒DNA)攻破强大外围防线侵入“魔法部”时, 浪翻云博客,张光弼-,没有证据证明这里会如何启动抵抗效应。  

  “在科学探索的‘无人区’有所斩获,必须要紧盯关键科学问题,试人所未试,渔人所未渔。”曹雪涛说,“细胞识别‘自我’与‘非我’的机制是天然免疫领域研究的基础,因此要从病原性DNA入手去探明‘自我’与‘非我’的sensor(感受器),寻找天然免疫研究的突破口。”

  大多病毒DNA会逃过细胞膜直击细胞核

  在研究的最初阶段,细胞核中是否真的存在参与“狙击”病毒DNA的蛋白感受器是一个未知数。但对生命机制的思辨让团队在“未知”的探索中笃行。

  “如果细胞核内存在识别病毒DNA的‘嗅探器’,那么为什么不会‘嗅探’到自己的DNA呢?毕竟DNA序列之间可能存在一定的同源性,进而发生‘自噬’。”论文共同第一作者、医学免疫学国家重点实验室讲师温明岳说,但病毒的攻击方式又暗示了细胞核内必然存在天然免疫防线的“延伸”。

  这是一场“敌进我打”的防御战。DNA病毒侵袭细胞,会在细胞膜处最先遇到阻击,部分病毒蛋白质外壳将DNA散落到细胞质中,激活天然免疫机制。但大部分病毒DNA会逃过细胞膜、潜过细胞质,直击细胞核,并在核膜处“脱”去蛋白外壳,将自己的DNA注入到宿主细胞的细胞核中,利用细胞核的机制进行自我复制,细胞核看似成了病毒DNA复制的“温床”。

  “生命进化遵循‘相生相克’的原则,病毒的侵染机制意味着细胞核是它的重要‘窝点’,那么细胞必然会衍生出相应的机制‘钳制’它。”温明岳解释,这意味着细胞核内必然存在针对病毒DNA的识别机制。

  曹雪涛在指导学生做科研时经常提到“创新性科学研究,需要‘术与道’的合二为一”,从生命起源开始的问道式思辨往往会给予团队挑战固有观念的勇气,瞄准原始创新。

  鉴定出识别病毒DNA的关键核蛋白

  迈向原始创新的技术体系往往不是现成的,特异性地从细胞核中调取能结合病毒DNA的蛋白质,需要满足“三连环”的技术体系。

  细胞核内蛋白与病毒DNA结合是“一环”、病毒DNA与生物素标记结合是“一环”、生物素与亲和素等结合沉淀下来是“一环”,而创新性地将三个技术方法联合在一起,通过生物素标记的病毒基因组DNA“钓”出目标蛋白的技术方法,正是论文第一作者、南开大学副教授王蕾的“术”。

  “钓”蛋白在细胞水平生命机制的研究中比较常见。在细胞质中,存在大量有功能的蛋白质,科学家发明了CHIP(染色体免疫沉淀)等方法沉淀出特定的蛋白,进一步分析研究它们怎么与DNA发生相互作用。这些方法均需要DNA的特异性序列作为“线索”。

  “当时,我们不知道病毒DNA有没有结合特异性序列。”王蕾说,因此需要使用全病毒基因组DNA。

  生物素标记属于化学方法,过去只会连接固定已知的DNA序列。但要标记病毒基因组,王蕾收到生物服务企业的回复是:做不了。

  只能自己动手进行标记技术的创新研发,这对生命基础科学领域的学者来说并不擅长。“查找方法和试剂耗费了一些时间。”王蕾说得轻松,但技术突破的背后是学科间打破“藩篱”,做到真正的交融。

  新的方法帮助团队获得了上百种与病毒DNA结合的核内蛋白,为了进一步缩小寻找范围,团队引入二维电泳技术。基于对天然免疫经年研究的积累,曹雪涛判断,与病毒DNA相互作用的蛋白在“嗅探”到病毒存在后,必然会跑出细胞核,到细胞质中激活信号网络以传递信号。

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